Cien años de soledad es la historia de siete generaciones de la familia Buendía en la ciudad de Macondo. El patriarca fundador de Macondo, José Arcadio Buendía y Úrsula Iguarán, su esposa y prima, marchan de Riohacha, Colombia, cuando Arcadio mata a Prudencio Aguilar tras una batalla por sugerir que Arcadio era impotente. La noche antes del viaje, acampados a orillas de un río, Arcadio sueña con «Macondo», una ciudad de espejos que reflejan el mundo a su alrededor. Al despertarse, decide establecer Macondo como una utopía a orillas del río, lo que acaba haciendo después de unos días vagando por la jungla.

José Arcadio Buendía cree que Macondo está rodeada de agua y, desde esta «isla», imagina el mundo según sus percepciones. Poco después de su fundación, Macondo se convierte en una ciudad frecuentada por acontecimientos inusuales y extraordinarios que involucran las diferentes generaciones de la familia Buendía, que no pueden o no quieren escapar de sus desgracias, mayoritariamente auto-infringidas. Durante años, la ciudad es solitaria y sin conexión con el mundo exterior con la excepción de la visita anual de una banda de gitanos, que muestran avances tecnológicos a la gente del pueblo, tales como imanes, telescopios o hielo. El líder de los gitanos, un hombre duro, llamado Melquíades, mantiene una estrecha amistad con Arcadio, que se vuelve cada vez más recluido, obsesionado por investigar los misterios del universo que los gitanos le presentan. En última instancia, se vuelve demente y habla sólo en latín, por lo que sus familiares lo atan a un castaño, donde permanece durante años hasta su muerte.

Con el tiempo, Macondo queda expuesta al mundo exterior y al gobierno de Colombia, que ha obtenido la independencia recientemente. Cuando en el pueblo se celebran elecciones fraudulentas entre los partidos liberal y conservador, Aureliano Buendía se siente llamado a unirse a una guerra civil contra el gobierno conservador. De esta manera se convierte en un emblemático líder revolucionario, que lucha durante años y sobrevive a varios atentados contra su vida, pero que finalmente se cansa de la guerra y firma un tratado de paz con los conservadores. Desilusionado, vuelve a Macondo y pasa el resto de su vida haciendo pececillos de oro en su taller.

Más adelante el ferrocarril llega a Macondo, aportando nuevas tecnologías y muchos pobladores extranjeros. Una empresa de fruta americana construye una plantación de plátanos fuera de la ciudad y un pueblo segregado al otro lado del río. Este hecho inaugura un período de prosperidad que termina trágicamente cuando el ejército colombiano masacra miles de trabajadores de la plantación que se encuentran en huelga, un incidente basado en la masacre de las bananeras de 1928. José Arcadio Segundo, el único superviviente de la masacre, no consigue encontrar pruebas de los hechos y los ciudadanos supervivientes se niegan a creerlo.

Hacia el final de la novela, Macondo ha caído en un estado de decrepitud y se encuentra casi abandonada, los únicos Buendía que quedan son Amaranta Úrsula y su sobrino Aureliano. Fernanda, la abuela de Aureliano, le esconde su origen, por lo que él y Amaranta Úrsula empiezan una relación incestuosa sin saberlo. Tienen un hijo con cola de cerdo, cumpliendo el presagio de la matriarca Úrsula, que ya hace tiempo que está muerta. Amaranta Úrsula muere durante el parto y el niño es devorado por unas hormigas, dejando Aureliano como último miembro de la familia. Aureliano decodifica una inscripción cifrada que Melquíades dejó años atrás y que le informa que es destinatario de todas las fortunas y de las desgracias de las diferentes generaciones de la familia Buendía. Mientras lee el manuscrito, un huracán destruye cualquier rastro de la existencia de Macondo.