El guepardo difiere notablemente de los otros grandes felinos en términos de morfología. La cara y la mandíbula son inusualmente acortadas y la cresta sagital está poco desarrollada, posiblemente para reducir el peso y mejorar la velocidad. De hecho, el cráneo se asemeja al de los gatos más pequeños. Otro punto de similitud con los gatos pequeños es la columna vertebral larga y flexible, en contraste con la rígida y corta de otros grandes felinos. El truncamiento del desarrollo del hueso de la falange media en el guepardo a una edad relativamente más joven que otros felinos podría ser una razón importante de la peculiar morfología del guepardo. El guepardo tiene una morfología craneal similar a la del puma; ambos tienen cráneos cortos y anchos.

El guepardo tiene un total de 30 dientes. Los dientes afilados y estrechos ayudan a rasgar la carne, mientras que los caninos pequeños y planos sirven para poder morder la garganta de la presa para intentar sofocarla. Los machos tienen cabezas ligeramente más grandes con incisivos más anchos y mandíbulas más largas que las hembras. Los músculos entre el cráneo y la mandíbula son cortos, y por lo tanto no permiten que el guepardo abra la boca tanto como otros gatos. Las patas traseras son más largas que las patas delanteras.

Los guepardos tienen una alta concentración de células nerviosas, dispuestas en una banda en el centro de los ojos. Esta disposición se llama «racha visual», que mejora significativamente la nitidez de la visión. La racha visual es más concentrada y eficiente en el guepardo, más que la mayoría de los felinos. Los pasajes nasales son cortos y grandes; la pequeñez de los caninos ayuda a acomodar las fosas grandes nasales. El guepardo no puede rugir debido a la presencia de un pliegue vocal de bordes filosos en la laringe.

Las patas del guepardo son más angostas que las de otros felinos. Las garras ligeramente curvadas carecen de una funda protectora, y son débilmente retráctiles. Este es un punto importante de diferencia entre el guepardo y los otros grandes felinos, que tienen garras totalmente retráctiles. Las garras del guepardo tienen características intermedias entre las de los felinos y el lobo. Esta peculiar similitud entre el guepardo y el lobo se atribuyó a la evolución convergente. Además, las garras del guepardo son más cortas que las de otros felinos.