La causa más común de la enfermedad de Addison es la destrucción y/o reducción (atrofia) de la corteza suprarrenal. En aproximadamente el 70% de todos los casos, se cree que esta atrofia se produce debido a un trastorno autoinmune. En un trastorno autoinmune, el sistema inmunológico del cuerpo, responsable de identificar invasores extraños como los virus o las bacterias y matarlos, accidentalmente comienza a identificar las células de la corteza suprarrenal como extrañas y las destruye. En aproximadamente el 20% de todos los casos, la destrucción de la corteza suprarrenal es causada por la tuberculosis. Los casos restantes de la enfermedad de Addison pueden ser causados ​​por infecciones fúngicas, como histoplasmosis, coccidiomicosis y criptococosis, que afectan a la glándula suprarrenal al producir masas destructivas similares a tumores llamadas granulomas; una enfermedad llamada amiloidosis, en la cual una sustancia con almidón llamada amiloide se deposita en lugares anormales en todo el cuerpo, interfiriendo con la función de cualquier estructura dentro de la cual esté presente.

En aproximadamente el 75% de todos los pacientes, la enfermedad de Addison tiende a ser una enfermedad muy gradual y de desarrollo lento. No se observan síntomas significativos hasta que alrededor del 90% de la corteza suprarrenal ha sido destruida. Los síntomas más comunes incluyen fatiga y pérdida de energía, disminución del apetito, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, pérdida de peso, debilidad muscular, mareos al estar de pie, deshidratación, áreas inusuales de piel oscura (pigmentada) y pecas oscuras. A medida que avanza la enfermedad, el paciente puede parecer que tiene la piel muy bronceada, con oscurecimiento del revestimiento de la boca, la vagina y el recto, y pigmentación oscura del área alrededor de los pezones (areola). A medida que la deshidratación se agrava, la presión arterial continuará disminuyendo y el paciente se sentirá cada vez más débil y mareado. Algunos pacientes tienen síntomas psiquiátricos, como depresión e irritabilidad. Las mujeres pierden vello púbico y axilar, y dejan de tener períodos menstruales normales.

Cuando un paciente se enferma con una infección o se siente estresado por una lesión, la enfermedad puede progresar repentina y rápidamente, y convertirse en una amenaza para la vida. Los síntomas de esta «crisis addisoniana» incluyen ritmos cardíacos anormales, dolor severo en la espalda y el abdomen, náuseas y vómitos incontrolables, una drástica disminución de la presión arterial, insuficiencia renal y pérdida del conocimiento. Alrededor del 25% de todos los pacientes con enfermedad de Addison se identifican debido al desarrollo de la crisis de Addison.