Hay indicios de población desde la Edad del Hierro con los vilanovianos, que toman el nombre de un yacimiento cercano a la ciudad. Fundada por los etruscos, que la convirtieron en la capital de la llanura del Po y la llamaron Felsina, fue conquistada pronto por los bois (350 a. C.), y quedó bajo su dominio hasta el 189 a. C., que se convirtió en una colonia romana con el nombre de Bononia.

Después de haber pertenecido al exarcado de Ravenna, se convirtió en una ciudad libre en el siglo XII. La soberanía sobre Bolonia fue disputada por una serie de familias, principalmente entre los Bentivoglio y los Visconti de Milán.

En el siglo XV cayó bajo el dominio de los Bentivoglio y permaneció hasta 1506, donde Julio II la tomó a Juan II Bentivolglio y la incorporó a los estados pontificios, conservando, sin embargo, la autonomía de la república. Carlos V fue coronado emperador por Clemente VII en 1530. De 1506 hasta 1860, que fue anexada al Piamonte, Bolonia quedó unida a los dominios del papa, salvo la época de la ocupación napoleónica (1797-1814), que formó parte de la República Cispadana.

La ciudad de Bolonia tiene una importante tradición cultural, iniciada con el establecimiento de la universidad, que fue la primera y más importante, junto con la de París, de toda Europa. Bolonia se convirtió en núcleo cultural y foco de atracción de estudiantes de todos los países —con colegios propios— y alcanzó el máximo esplendor en los siglos XII y XIII (Università degli Studi).