Ciudad de origen discutido, tuvo importancia ya en época romana. La dominación de ostrogodos y lombardos retrasó su desarrollo, ya que, arrastrándola en sus enfrentamientos con Bizancio, cortó sus relaciones comerciales con Oriente y, mientras los puertos de la Italia meridional florecían bajo el dominio bizantino, Pisa se veía reducida a una actividad económica básicamente rural.

Hacia 774, como toda la Toscana, cayó bajo la influencia carolingia y en 812 entró a formar parte del marquesado de Toscana, y después dependió del imperio Germánico.

Durante los siglos IX y X la ciudad se desarrolló gracias a la proximidad de la Vía Francigena (el camino de los peregrinos y de los mercaderes que, del norte, iban a Roma) y pese a la inseguridad de sus mares, recorridas por los sarracenos (provenientes, generalmente, de las costas hispánicas), que amenazaron incluso sus murallas (1004).

En el siglo XI empezó su expansión marítima, a la vez que se consolidaba su autonomía respecto al Imperio y respecto a los marqueses de Toscana hasta constituirse, a finales del siglo, como un común regido por cónsules, que dio paso a la República de Pisa.

Incorporada a Florencia (1406), su historia política fue la de esa ciudad. El crecimiento demográfico e industrial de las ciudades del interior le aseguró un movimiento comercial y marítimo importante, aunque tuvo que afrontar el derrumbe definitivo de su puerto fluvial y también la ruina de su industria textil debido a la competencia florentina. La ciudad conserva importantes monumentos de época medieval.