Debido al tamaño relativamente grande del hipopótamo pigmeo, tiene pocos depredadores naturales dentro de sus hábitats, con la excepción de que ocasionalmente es acechado por el leopardo.

Sin embargo, las crías más pequeñas y más vulnerables son cazadas por una serie de depredadores de la selva, incluidos felinos y serpientes grandes como las pitones, que pueden emboscar fácilmente a su presa desprotegida mientras su madre está buscando comida.

Sin embargo, la mayor amenaza para las poblaciones de hipopótamos pigmeos son los humanos que los han cazado por su carne y han destruido vastas áreas de sus hábitats forestales. La finalidad de la deforestación, a menudo ilegal, de gran parte de la selva tropical de África es proporcionar maderas exóticas para la industria y despejar la tierra para dar paso a la agricultura.