Debido a su gran tamaño, el mandril tiene pocos depredadores en su hábitat, solo el leopardo representa una amenaza.
El mandril puede ser atacado ocasionalmente por serpientes grandes como la pitón africana de roca y la víbora del Gabón, o aves de presa como el águila coronada. Estos depredadores son más propensos a atacar a los recién nacidos.